La esquizofrenia es una entidad clínica notablemente compleja. La hipótesis más probable es que no se trata de una enfermedad única causada por un proceso fisiopatológico o etiológico único, ni siquiera por un grupo de mecanismos claramente identificados. En la esquizofrenia conviven un grupo heterogéneo de trastornos que comparten algunas características clínicas comunes, pero que pueden ser etiológicamente diversos. Hoy se sabe que la esquizofrenia aparece como resultado de la interacción de múltiples factores causales, y tanto investigadores como psiquiatras coinciden en afirmar que para que se desarrolle un trastorno esquizofrénico es necesaria una combinación de factores genéticos de predisposición y de factores ambientales.
PRINCIPALES TEORÍAS ETIOLÓGICAS EN LA ESQUIZOFRENIA
1.Déficit del neurodesarrollo:
En la actualidad la hipótesis más aceptada sobre la etiología de la esquizofrenia sostiene que se trata de un trastorno del neurodesarrollo, resultado de una anormal conectividad sináptica. Es la causa de alteraciones características de la esquizofrenia tales como la reducción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) en el sistema nervioso central. Son varias las familias de genes descubiertas que están vinculadas con este modelo, de ellas forman parte numerosos genes candidatos relacionados con trastornos tempranos del desarrollo. Varias investigaciones apropiadamente replicadas han revelado que el neuregulin 1 (NRG1) es un gen fuertemente vinculado con la esquizofrenia. Si bien los alelos de riesgo específicos y los mecanismos por los cuales actúan no están bien precisados, si se sabe que participa en la migración neuronal, mielinización y sinaptogenesis, por lo que es considerado uno de los reguladores del neurodesarrollo. Otros polimorfismos de genes de la familia de las neurogulinas NRG1-4 y sus receptores ERBB3 y ErB4 han sido identificados como genes de susceptibilidad para la esquizofrenia. Los estudios del gen DISC 1 (Disrupted in Schizophrenia 1) han revelado su papel en el desarrollo del hipocampo y la organización de las vías de desarrollo de la sinapsis, así como su interacción con proteínas importantes para el desarrollo neural. Los alelos del gen DISC 1 asociados con esta condición parecen predisponer a la aparición de alteraciones en la función e integridad neuronal e interfiriendo en el neurodesarrollo. La PKCα está involucrada en la fisiología de ciertos tipos de memoria, incluyendo la memoria de trabajo, la cual ha sido sugerida como un endofenotipo para la esquizofrenia. La mayoría de las evidencias directas muestran que los bajos niveles de PKCα en la corteza de la circunvolución anterior predisponen al desarrollo de esquizofrenia.
Entre los factores de riesgo no genéticos o ambientales identificados por los estudios epidemiológicos como posibles desencadenantes de esquizofrenia se mencionan las infecciones maternas, la hipoxia neonatal y los partos distócicos como candidatos a modificar la expresión de los genes antes mencionados en los individuos susceptibles, sin embargo, la naturaleza de la interacción gen ambiente que entre estos se da aun no está esclarecida, como no lo está la forma en que interactúan a su vez los genes entre sí.
2.Genes sinápticos:
A través del empleo de estrategias de análisis de grupos de genes funcionales, se pudo establecer la existencia de una significativa asociación entre los grupos de genes pre y post sinápticos identificados como de riesgo para la esquizofrenia, especialmente entre los integrantes de tres grupos particulares: traducción de señales intracelulares, excitabilidad y señales transinápticas y de adhesión celular. Muchos de los genes asociados con la esquizofrenia están involucrados en la formación, regulación o normal funcionamiento de la sinapsis. De los 111 genes sinápticos reportados, en el cromosoma X se han observado 11 relacionados con la esquizofrenia y con el trastorno del espectro autista. Este modelo se encuentra estrechamente relacionado con el del neurodesarrollo y comparten varios genes como: NRG1.
3.Neuroquímicas:
-Hipótesis glutamatérgica:
En los últimos años evidencias experimentales han llevado al convencimiento que la neurotransmisión glutamatérgica está implicada en la esquizofrenia en lo que se conoce como hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA. Esta hipótesis se ha visto reforzada por el descubrimiento de genes de susceptibilidad relacionados con esta vía como son G72, NRG1, GRIA4, GRM3, GRM8, GRIN2D, GRIN2A.
-Hipótesis serotoninérgica:
La evidencia de ligamiento o asociación de al menos uno de los genes para un determinado receptor de la serotonina (5-HT) o una de las enzimas implicadas en el metabolismo de 5-HT sería una evidencia convincente a favor de la hipótesis de que la 5-HT está implicada en la esquizofrenia. Entre los genes candidatos propuestos en los distintos estudios de asociación se encuentran genes que codifican proteínas involucradas en el metabolismo de la serotonina como la triptofano-hidroxilasa (TPH), el transportador de serotonina (5-HTT), la monoamino-oxidasa (MAO-A) y los receptores de serotonina (5HT1A, 5HT1B, 5HT2A).
-Hipótesis dopaminérgica:
Está basada en la existencia de desequilibrios de la función dopaminérgica, como la hipofunción de la corteza prefrontal (receptores D1) que contribuye a los síntomas negativos y cognitivos de la enfermedad, y la hiperfunción de la zona subcortical (receptores D2) que contribuye a la aparición de los estados psicóticos de demostrada existencia en esta condición. Se han estudiado múltiples de genes candidatos por su función en las vías por las que transita el metabolismo de la dopamina. Entre ellos se encuentran: DRD1 (Dopamina receptor D1), DRD2 (Dopamina receptor D2), DRD3 (Dopamina receptor D3), Tiroxina hidroxilasa, SLC6A3, MAOA y MAOB (Monoaminoxidasa A y B).
4.Epigenética:
Las modificaciones epigenéticas que experimentan algunos genes pueden servir para regular de manera importante su expresión. Recientemente se ha comenzado a reconocer la importancia potencial de los mecanismos epigenéticos que incluyen la metilación del DNA, modificación de histonas y splicing alternativo, unido a la impronta o la desigual expresión de genes en dependencia de su origen parental, en proporcionar respuestas acerca de posibles orígenes de la esquizofrenia. Un número de evidencias experimentales en los últimos años sugiere que la esquizofrenia puede ser el resultado de una aberración epigenética.
Propone que la fisiopatología de la enfermedad se sostiene en cambios en la expresión génica por una estructura aberrante de la cromatina, más que por cambios en la secuencia del ADN. En esquizofrénicos la enzima ácido glutámico descarboxilasa, encargada de sintetizar el ácido γ - amino butírico (GABA), en especial la isoforma de 67 kDa, y la reelina, tienen sus genes hipermetilados. Esto determina un menor nivel de expresión de la enzima y niveles disminuidos de GABA, lo que involucra íntimamente a este neurotransmisor en el desarrollo de la esquizofrenia.
5.Epistasis:
Es un mecanismo de interacción gen-gen, y puede presentarse de manera que un gen suprime el efecto de otro o cuando un número de genes interactúan unidos para influir en la expresión del fenotipo. Estudios publicados han mostrado la existencia de este mecanismo entre los involucrados en la genética de la esquizofrenia. Hay descrito un grupo de 14 genes, entre ellos los que mayor asociación muestran son el DISC 1, PDEE4B P y DAOA DA.
6.Hipótesis Ambiental:
El principal factor de riesgo para desarrollar esquizofrenia es la historia familiar, pero no se tienen pruebas suficientes para decir que los factores genéticos son los únicos responsables. Tengamos en cuenta que en una familia no solamente se comparten genes; muchos factores ambientales también son comunes a todos los miembros del núcleo familiar. En estudios gemelares se encontró que los hijos de gemelos monocigóticos que eran discordantes para esquizofrenia tenían un riesgo similar (elevado) de desarrollar la enfermedad, sin importar si eran hijos del gemelo afectado o del sano. Entre los componentes ambientales contamos factores psicosociales, biológicos y físicos experimentados por el individuo desde el momento de la concepción. Los gemelos monocigóticos tienen la misma carga genética, pero pueden tener diferentes exposiciones ambientales responsables del porcentaje de discordancia, por ejemplo, diferencias en la irrigación sanguínea, posición dentro del útero y complicaciones durante el parto. Entre los factores de riesgo ambientales, los más fuertemente relacionados con el desarrollo de esquizofrenia son las complicaciones perinatales o intrauterinas (preeclampsia, hipoxia fetal), el nacimiento en los meses de invierno, vivir en áreas urbanas y sufrir un evento psicosocial intenso en fecha reciente. Pero, los estudios nos muestran que estos factores no actúan por sí solos; se requiere de la presencia de una susceptibilidad genética; en un principio se pensó que la relación de los factores genéticos y ambientales era aditiva, que el resultado reflejaba la suma de las influencias. Hoy en día se cree que la relación es interactiva, que las repercusiones de las influencias ambientales dependen del genotipo, siendo diferente el resultado de la exposición a la influencia ambiental de diversos individuos susceptibles, pues la sensibilidad a cada estímulo externo está determinada genéticamente.
También se sabe que el consumo de cannabis duplica la probabilidad de padecer esquizofrenia.
·A su vez la influencia genética sobre la esquizofrenia se puede clasificar en 3 tipos:
Modelo monogénico: Postula que todos los tipos de esquizofrenia comparten el mismo gen pero con distinto grado de penetrancia. El hecho de que sólo entre el 30% al 35% de la descendencia de los pacientes esquizofrénicos desarrolle la patología desacredita este modelo.
Modelo heterogenético: este modelo postula que la esquizofrenia consiste en varias patologías, cada una de ellas asociada a un loci mayor, que se transmite por herencia dominante, recesiva o ligada a cromosoma X. Hasta hoy no hay datos a favor de este modelo.
Modelo poligénico: la esquizofrenia resulta de la combinación de múltiples genes defectuosos, con eventuales interacciones con el ambiente. El riesgo a desarrollar esquizofrenia se puede ligar a un rasgo con una distribución continua, donde habría un umbral para la expresión clínica de la enfermedad.
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